The Neanderthal variant in AMPD1 decreases its enzymatic activity by 25% in lab-produced proteins and by up to 80% in the muscles of genetically engineered mice.

Neandertal genomes carry a variant of AMPD1 with a lysine-to-isoleucine substitution at position 287. Here, the authors show that this variant has reduced activity in muscle, which could have effects ...

Ancient DNA Sheds Light on an Unlikely Evolutionary Shift

The enzyme AMPD1 plays a key role in muscle energy production and normal muscular function. Loss of AMPD1 activity due to genetic mutations is the most common cause of metabolic myopathy in Europeans,...

The Neanderthal variant in AMPD1 decreases its enzymatic activity by 25% in lab-produced proteins and by up to 80% in the muscles of genetically engineered mice.

The enzyme AMPD1 plays a key role in muscle energy production and normal muscular function. Loss of AMPD1 activity due to genetic mutations is the most common cause of metabolic myopathy in Europeans,...

The enzyme AMPD1 is expressed in skeletal muscle and is involved in ATP production. All available Neandertal genomes carry a lysine-to-isoleucine substitution at position 287 in AMPD1. This variant, w...

New study shows that a genetic variant inherited from Neandertals impairs the function of a key enzyme involved in muscle performance

Eine neue Studie zeigt, dass eine von Neandertalern vererbte Genvariante die Funktion eines Schlüsselenzyms für die Muskelleistung beeinträchtigt

A partir de uma comparação entre genes de neandertais e de humanos modernos, cientistas descobriram que esses ancestrais humanos tinham uma variante genética no gene AMPD1 — que é responsável por codificar uma enzima que produz energia muscular. Essa variação leva a perda da atividade enzimática, prejudicando o desempenho dos músculos (e dificultando a alta performance em esportes). Um estudo publicado na revista científica Nature Communications, revelou que pessoas com a alteração no gene AMPD1 tinham 50% menos chances de se tornarem atletas em comparação a pessoas sem essa enzima. Há aproximadamente 50 mil anos, neandertais viviam na Europa e na Ásia Ocidental. Devido aos cruzamentos entre neandertais e Homo sapiens que ocorreram na época, os humanos modernos herdaram a variação genética dos neandertais. Segundo os pesquisadores, isso fez pessoas de ascendência asiática ou europeia carregarem aproximadamente 1% a 2% de DNA herdado de neandertais. A miopatia metabólica, por exemplo, é frequente em cerca de 9% a 14% nos europeus. Essa condição rara afeta o metabolismo muscular, ou seja, a forma como as células musculares produzem energia. De acordo com o novo estudo, essa maior ocorrência acontece devido a mutações genéticas que causam a perda da atividade enzimática da AMPD1. Atualmente, cerca de 2% a 8% dos europeus carregam a variante AMPD1. “Surpreendentemente, a maioria dos indivíduos portadores da variante não apresenta problemas de saúde significativos. No entanto, a enzima parece desempenhar um papel importante no desempenho atlético”, disse o primeiro autor do estudo, Dominik Macak, em comunicado. A pesquisa analisou atletas de diversos esportes, e identificou que portadores da AMPD1 com atividade reduzida tinham uma menor probabilidade de se tornar atletas de alto nível. “Carregando uma enzima AMPD1 quebrada, a probabilidade de atingir o desempenho atlético é reduzida pela metade”, acrescenta Macak. Para obter respostas mais precisas, cientistas recriaram a AMPD1 com a mutação dos neandertais em laboratório. A enzima artificial apresentou uma redução de 25% em sua atividade, em comparação à enzima humana normal. Posteriormente, ao ser introduzida em camundongos geneticamente modificados, a atividade enzimática caiu para 80% no tecido muscular. Ou seja: ter a mutação realmente impacta a eficiência dos músculos. O que acontece com o músculo? Para obter energia e manter os músculos funcionando durante a prática do exercício físico, as células quebram a molécula de trifosfato de adenosina (ATP). Para produzir ATP, o corpo transforma duas moléculas de adenosina difosfato (ADP) em ATP e em monofosfato de adenosina (AMP). Em resumo, 2 ADP → 1 ATP + 1 AMP. Dessa forma, o corpo consegue criar ATP mais rapidamente e ainda produz AMP como um subproduto. O ATP é usado para gerar energia nas células, no entanto, o excesso de AMP pode prejudicar essa produção energética. Com isso, a enzima AMPD1 se torna responsável em quebrar o AMP, removendo o excesso de subproduto. A variante neandertal, com a atividade reduzida da AMPD1, contribui para o acúmulo do AMP, prejudicando a produção necessária e rápida de ATP. Consequentemente, ocorre o menor desempenho muscular. Vale mencionar aqui que as pessoas com a variação genética de neandertais conseguem praticar exercícios físicos normalmente, no entanto, podem sentir uma maior dificuldade em executar atividades mais intensas, que exigem mais força muscular. Nos próprios neandertais, a variante não trouxe grandes impactos negativos. "Nós a encontramos tanto em indivíduos neandertais primitivos quanto tardios, sugerindo que ela esteve presente de forma estável ao longo de milhares de anos. Além disso, alguns humanos modernos hoje carregam mutações que interrompem completamente a proteína AMPD1, muitas vezes sem grandes problemas de saúde. Portanto, embora o gene afete o metabolismo muscular, provavelmente não foi um fator decisivo em sua capacidade de sobrevivência”, explicou Macak para o LiveScience.

Neandertal genomes carry a variant of AMPD1 with a lysine-to-isoleucine substitution at position 287. Here, the authors show that this variant has reduced activity in muscle, which could have effects ...

The Neanderthal variant in AMPD1 decreases its enzymatic activity by 25% in lab-produced proteins and by up to 80% in the muscles of genetically engineered mice; the variant is found in all sequenced Neanderthals, but is absent in all other species. It entered the modern human gene pool through interbreeding around 50,000 years ago. As a result, up to 8% of present-day Europeans carry it. The enzyme AMPD1 plays a key role in muscle energy production and normal muscular function. Loss of its activity due to genetic mutations is the most common cause of metabolic myopathy in Europeans, occurring at a frequency of 9-14%.