Pesquisadores dão grande passo para possibilitar a viabilização de transplantes de órgãos entre espécies diferentes, os xenotransplantes

Pesquisadores analisaram resposta ao xenotransplante de porco geneticamente modificado em paciente vivo, ajudando a pensar estratégias para conter rejeição e inflamação persistente

Xenotransplante aconteceu em um homem com morte encefálica declarada. Apesar do estudo demonstrar viabilidade no procedimento, ainda há muitos desafios relacionados à rejeição.

Towana Looney ficou 130 dias com o xenotransplante, maior tempo já registrado

Animais geneticamente modificados vivem para doar seus órgãos; técnica é chamada de xenotransplante

Pesquisadores analisaram resposta ao xenotransplante de porco geneticamente modificado em paciente vivo, ajudando a pensar estratégias para conter rejeição e inflamação persistente

O porco é potencial doador para xenotransplante devido às semelhanças de tamanho e funcionamento de órgãos com os dos humanos, mas seu genoma precisa ser editado para evitar rejeição

- Atualizado no dia 12 de outubro de 2023 - Compartilhe o artigo:           No mundo todo, a demanda por transplantes de...

Americana é o quinto caso de xenotransplante, transplante com órgãos de animais geneticamente modificados, e terceiro a receber um rim Uma mulher de 53 anos do Alabama, nos Estados Unidos, que sofre com insuficiência renal e esperou oito anos por um…

Cientistas sonham há séculos em usar órgãos de animais para tratar humanos doentes. Nos últimos anos, esses esforços começaram a dar frutos: pesquisadores começaram a transplantar corações e rins de porcos geneticamente modificados em pacientes, com graus variados de sucesso. Infectologista: 'A PrEP não está chegando às pessoas mais vulneráveis ao HIV, como os jovens', diz pesquisadora da Fiocruz Peste negra de volta? O que saber sobre os riscos da doença que teve caso registrado no EUA Mas pulmões são notoriamente difíceis de transplantar, mesmo de humano para humano, e as taxas de mortalidade são altas. Agora, no primeiro procedimento desse tipo, cientistas chineses relataram na segunda-feira o transplante de um pulmão de um porco para um homem de 39 anos com morte cerebral. O órgão sofreu danos após o transplante, mas funcionou até certo ponto, relataram cientistas da Universidade Médica de Guangzhou na revista Nature Medicine. O órgão foi removido após nove dias. Cientistas americanos acharam o procedimento emocionante, mas pediram cautela. Como o procedimento manteve seu pulmão direito funcional no lugar, o experimento não provou que o pulmão transplantado poderia sustentar a vida por conta própria, observaram os críticos. — É muito promissor e um ótimo primeiro passo, mas ainda há muito trabalho a ser feito para tornar isso viável. Se houver uma maneira de realmente obter órgãos de animais e fazê-los funcionar de maneiras geneticamente modificadas, isso seria muito emocionante — afirma Stephanie Chang, professora associada de cirurgia cardiotorácica na Escola de Medicina Grossman da NYU e diretora cirúrgica do programa de transplante de pulmão. Embora a diálise possa ajudar pessoas com insuficiência renal, não há muito que possa substituir seus pulmões, segundo Chang. Só nos Estados Unidos, milhões sofrem de doenças pulmonares graves e fatais, incluindo condições crônicas causadas pela Covid. No entanto, há uma escassez extrema de pulmões humanos disponíveis para transplante. Muitos órgãos de doadores, danificados por uma vida inteira de exposição ambiental, simplesmente não estão em boas condições para transplante. Dúvidas sobre o experimento — É impressionante, mas não responde à pergunta: esse pulmão está funcionando? — aponta Richard N. Pierson, professor de cirurgia na Escola Médica de Harvard e no Instituto de Pesquisa Geral de Massachusetts, que fez uma extensa pesquisa sobre transplantes de coração de porco. A equipe de pesquisa poderia ter bloqueado o fluxo sanguíneo para o pulmão direito para avaliar o desempenho do transplante, disse ele, mas não o fez. — Eles demonstraram que um pulmão de porco pode ser costurado em um ser humano e mostraram o que acontece. Mas uma oportunidade foi perdida neste experimento — ressalta. Os autores chineses do relatório não responderam aos pedidos de mais informações por e-mail. O pulmão do porco também sofreu danos 24 horas após o transplante. Sinais de rejeição mediada por anticorpos, que ocorre quando o corpo produz anticorpos e ataca o órgão, sendo a causa mais comum de falha do transplante, foram observados três e seis dias após o transplante. Acúmulo de líquido também foi detectado no pulmão. Como os pulmões entram em contato com o ambiente a cada respiração e estão constantemente expostos a ameaças externas, como alérgenos, poluentes e vírus, eles são ricos em células imunológicas. As respostas imunológicas nesses órgãos são, portanto, mais agressivas do que aquelas observadas em outros órgãos sólidos, como os rins, e os pulmões transplantados têm maior probabilidade de falhar. — Se você colocar todos os órgãos em um espectro, o pulmão sempre será o mais difícil de ser transplantado — ressalta Leonardo Riella, do Hospital Geral de Massachusetts, que realizou o primeiro transplante bem-sucedido de um rim de um porco geneticamente editado para um ser humano vivo. Em transplantes de humano para humano, um rim normal pode durar de 12 a 14 anos, enquanto um pulmão pode durar de cinco a sete anos. Equipes de pesquisa ao redor do mundo têm aumentado o número de experimentos com órgãos de porcos geneticamente modificados criados por diferentes empresas, com vários conjuntos de edições genéticas. Em março, uma equipe de cientistas chineses relatou ter transplantado um fígado de porco geneticamente alterado em uma pessoa com morte cerebral. Ele funcionou por 10 dias, produzindo bile e albumina suína e mantendo o fluxo sanguíneo estável sem sinais de rejeição. A empresa americana eGenesis também estuda o transplante de fígados de porco, além de outros órgãos. Em abril, a empresa recebeu autorização da Food and Drug Administration (FDA) para iniciar testes clínicos usando fígados de porco para tratar pacientes com uma condição chamada insuficiência hepática crônica aguda. O tratamento envolve a circulação do sangue do paciente para fora do corpo, através do fígado do animal. Grande parte do foco dessas pesquisas clínicas tem sido nos rins, visto que mais de meio milhão de americanos sofrem de insuficiência renal e precisam de diálise, incluindo cerca de 100.000 que estão em listas de espera para rins humanos. Há uma escassez aguda de órgãos doados, com menos de 25.000 transplantes concluídos em 2023. Muitos pacientes morrem enquanto esperam. Em fevereiro, a FDA também deu sinal verde à United Therapeutics Corporation para iniciar um teste clínico de transplante de rins de porcos geneticamente modificados em pacientes com insuficiência renal. Um homem de New Hampshire que recebeu um rim de um porco geneticamente modificado produzido pela eGenesis vive com o órgão desde janeiro. Ele é o sobrevivente mais longevo com um rim de porco até hoje.

Em um moderno complexo de vidro em Genebra, no mês passado, centenas de cientistas de todo o mundo se reuniram para compartilhar dados, revisar casos — e celebrar avanços impressionantes. O trabalho deles já foi considerado coisa de ficção científica: o chamada xenotransplante, o uso de órgãos de animais para substituir rins, corações e fígados humanos doentes. Mas, à medida que os cientistas trocavam informações, ficava cada vez mais claro que aquilo já não era ficção. Eles estavam perto de conquistas que poderiam ajudar a aliviar a escassez de órgãos doados, um problema que afeta todos os países. Transplantes com órgãos de porcos geneticamente modificados, projetados para não desencadear rejeição pelo corpo humano, começaram a mostrar grande potencial. — O futuro chegou — comemora Muhammad M. Mohiuddin, presidente da International Xenotransplantation Association, que organizou o encontro. Os participantes foram informados de que dois pacientes na faixa dos 60 anos — um homem na Nova Inglaterra e uma mulher na China — sobreviveram por mais de seis meses com rins de porcos geneticamente modificados. (Os órgãos tiveram de ser removidos, e os pacientes voltaram à diálise.) Vários ensaios clínicos com esses órgãos estão começando nos Estados Unidos. O primeiro participante de um estudo conduzido pela United Therapeutics, uma empresa de biotecnologia, acaba de receber um rim de um porco com dez edições genéticas. Rins, fígado e coração No próximo ano, outra empresa, a eGenesis, iniciará um teste de rins transplantados de porcos que passaram por 69 edições genéticas. A empresa também começará a testar fígados de porcos para uso fora do corpo em pacientes com doença hepática crônica. A empresa ainda espera começar a oferecer transplantes de coração de porco para bebês nascidos com um raro e grave defeito cardíaco congênito. E, na China, onde mais de 1 milhão de pessoas sofrem de insuficiência renal, trabalhadores estão construindo a maior instalação do tipo para abrigar milhares de porcos geneticamente modificados cujos órgãos serão usados em transplantes. Obstáculos importantes permanecem. Mesmo enquanto os cientistas aprendem mais sobre como controlar o sistema imunológico, que rejeita tecidos estrangeiros, eles descobrem que os rins suínos não estão funcionando tão bem quanto se esperava em humanos. E embora os porcos geneticamente modificados sejam criados em instalações livres de patógenos e testados antes de seus órgãos serem retirados, vírus ou material genético viral passaram pela triagem em pelo menos duas ocasiões e foram detectados em órgãos transplantados. Os cientistas revelaram um desses casos pela primeira vez na conferência. O receio é que órgãos infectados possam desencadear uma onda de infecções virais em humanos. Ponto de virada Ainda assim, os cientistas encararam os obstáculos como quebra-cabeças a serem resolvidos. Muitos compararam o momento atual ao estado dos transplantes entre humanos em torno de 1983, quando o poderoso imunossupressor ciclosporina se tornou disponível e ajudou a evitar a rejeição de órgãos transplantados. — Acho que estamos em um ponto de virada — defende David K.C. Cooper, cientista da Universidade Harvard e consultor da eGenesis, que produz porcos geneticamente modificados para transplantes. — Já mostramos, com os poucos transplantes realizados, que os órgãos de porco vão funcionar bem. Cooper disse acreditar que os órgãos reguladores devem receber com boa vontade a iminente onda de transplantes de porcos geneticamente modificados, já que muitos pacientes não têm outras opções. — Acho que a FDA (agência reguladora dos EUA) será bastante tranquila ao permitir que um número maior de pessoas receba órgãos suínos — diz. — Veremos cada vez mais transplantes, e seus resultados só vão melhorar. Tabus culturais O interesse em obter órgãos como rins de porcos geneticamente alterados cresceu no mundo todo. Doenças crônicas como diabetes e hipertensão danificam os rins, e esses quadros estão aumentando em todos os lugares, impulsionados por alimentação ruim, tabagismo, consumo de álcool e falta de atividade física. Até mesmo o aumento das temperaturas globais pode prejudicar os rins por causa da desidratação. A doença renal é hoje a nona principal causa de morte no mundo e deve se tornar a quinta até 2040, informou Deusdedit Mubangizi, diretor de políticas e padrões de produtos de saúde da Organização Mundial da Saúde (OMS), na conferência. Em países mais ricos, pacientes podem ser mantidos em diálise, embora o tratamento seja desgastante. Mas, em nações de baixa e média renda, a diálise é pouco acessível, e a insuficiência renal equivale a uma sentença de morte, afirmou Mubangizi. Órgãos humanos doados para transplante estão em falta no mundo inteiro. — Onde quer que você vá, ouve falar da fila de espera por transplantes — disse Mubangizi. Embora cerca de 170 mil transplantes de órgãos sejam realizados por ano globalmente, ele afirmou que isso representa apenas 10% da necessidade. Na China, por exemplo, são feitos menos transplantes de rim entre humanos do que nos Estados Unidos — ainda que o país tenha 1,4 bilhão de habitantes, mais de quatro vezes a população norte-americana. Crenças culturais que valorizam o sepultamento do corpo inteiro e intacto estão profundamente enraizadas em muitas sociedades, contribuindo para a escassez aguda de órgãos doados. No Japão, essa crença leva a uma falta crítica de rins doados, segundo Takayuki Hirose, professor assistente do Hospital da Universidade de Hokkaido. Pacientes japoneses podem esperar 15 anos ou mais por um rim, disse Hirose, e 300 mil pessoas estão na fila. Muitos japoneses acreditam que o corpo abriga o espírito do indivíduo mesmo após a morte, o que é uma barreira à doação, explicou. Apenas cerca de 2 mil transplantes de rim são realizados por ano no Japão, e a maior parte dos órgãos vem de doadores vivos, como familiares. Por causa das longas listas de espera, pacientes mais velhos são desencorajados a entrar no registro. Se você se inscreve para um rim aos 55 anos, vai esperar até pelo menos os 70 — e não pode receber um órgão depois dessa idade. Imunidade baixa Um dos maiores desafios na xenotransplantação é reduzir o sistema imunológico do paciente o suficiente para evitar danos ao órgão e rejeição, mas não tanto que isso o prejudique. Os primeiros trabalhos experimentais envolviam transplantar órgãos de porcos em primatas não humanos. Mas os médicos agora observam respostas mais fortes de células T de memória — que protegem contra patógenos previamente encontrados — em pacientes humanos, afirma Tatsuo Kawai, professor de Harvard que liderou cirurgias bem-sucedidas de xenotransplantação no Mass General Brigham. Isso pode ocorrer porque humanos comem carne de porco e primatas não, sugeriu Kawai, o que significa que humanos podem estar sensibilizados aos órgãos suínos. — Se um paciente nunca consumiu carne de porco, o xenotransplante pode ser mais fácil — diz. Respostas imunes também podem estar influenciando outro problema persistente nos rins transplantados de porcos: os órgãos podem liberar altas quantidades de proteína na urina do paciente. A síndrome, chamada proteinúria, indica que os rins suínos não estão funcionando adequadamente — e talvez não durem muito. Coágulos sanguíneos que podem danificar os órgãos também foram encontrados em pequenos vasos sanguíneos de alguns rins transplantados. Tim Andrews, americano que recebeu rim de porco em 2025 Billy Hickey/NYT No fim de outubro, cirurgiões em Boston removeram o rim de um porco transplantado em um homem de 67 anos de New Hampshire após a piora da função renal. O paciente, Tim Andrews, que recebera o transplante em janeiro, viveu mais tempo com um rim de porco do que qualquer outra pessoa até agora. Os cientistas ainda não entendem bem por que rins suínos transplantados falham. Alguns pesquisadores sugerem que mais edições genéticas nos porcos poderiam resolver o problema, ajudando o órgão a escapar melhor da resposta imune. Outra possibilidade é que seja necessário suprimir o sistema imunológico do receptor de forma mais intensa para proteger o rim transplantado. — Podemos esperar agora que os pacientes sobrevivam às cirurgias e fiquem fora da diálise — prevê Richard N. Pierson, professor de cirurgia da Harvard Medical School e do Massachusetts General Research Institute, que realizou pesquisas extensas em transplantes de coração de porco. — Mas eles serão atormentados por problemas de perda de proteína, ou isso será um incômodo administrável, com mais medicamentos ou mais alterações no porco? Esse é o principal desafio agora. Novos patógenos Não é o único, porém. Os cientistas também precisam tranquilizar o público sobre o fato de que a xenotransplantação não introduzirá novos patógenos animais na população humana. Mas os arcabouços regulatórios para garantir a segurança dos pacientes e proteger a saúde pública ainda são frágeis na maior parte do mundo, inclusive na Europa. Entre cerca de 30 países que responderam a uma pesquisa do Comitê Europeu de Transplante de Órgãos, um terço afirmou não ter legislação que cubra o transplante de órgãos, tecidos e células de animais em receptores humanos, afirma Ralf R. Tonjes, cientista que lidera o grupo de trabalho sobre xenotransplantação do comitê. Traços de um citomegalovírus conhecido por infectar porcos foram encontrados no primeiro receptor de um coração de porco geneticamente modificado. O cirurgião que realizou a operação, Bartley Griffith, da Universidade de Maryland, disse que o vírus latente pode ter pegado carona no órgão transplantado e contribuído para o rápido declínio e morte do paciente. Na conferência de Genebra, pesquisadores revelaram ter detectado RNA de um vírus suíno diferente nos fluidos corporais de um paciente que recebeu um rim de porco no NYU Langone Health no ano passado. O vírus, chamado pestivírus porcino atípico (APPV), não está associado a doenças em humanos, e nenhuma célula humana foi infectada. Um teste posterior em uma amostra do porco mostrou que ele era a fonte do vírus, e o APPV foi encontrado no próprio órgão transplantado. Embora porcos criados para transplantes sejam testados para cerca de 16 patógenos, nem o animal nem o rebanho tinham sido examinados para o APPV porque ele "não é considerado um patógeno preocupante", explica o cientista Simon H. Williams. — Até o momento, não houve nenhum caso de infecção por APPV em qualquer hospedeiro fora de porcos — explica Williams. — Na verdade, nunca houve infecção humana por qualquer vírus do gênero pestivírus. Eles são principalmente vírus de animais de criação. Ainda assim, deve sempre haver acompanhamento e avaliação de risco. Ele enfatizou que apenas RNA foi detectado, não o vírus em si, e que — RNA sozinho não é infeccioso, enquanto partículas virais podem ser. Cientistas afirmam que o rastreamento metagenômico, capaz de detectar qualquer DNA não humano, e não apenas testar vírus específicos, pode ser usado para examinar porcos em busca de patógenos. O grande temor é que um vírus suíno possa sofrer mutação e infectar um paciente transplantado, desencadeando uma epidemia ou pandemia. O medo da transmissão de doenças de animais para humanos pesa não só entre o público geral, mas também entre pacientes com insuficiência renal, que são os que mais se beneficiariam da xenotransplantação. Se houvesse risco de que uma doença zoonótica fosse transmitida a eles e às suas famílias, esses pacientes ficariam muito menos propensos a considerar receber um órgão de porco, afirmou Heather Murphy, que apresentou os resultados de uma grande pesquisa da National Kidney Foundation com pacientes renais durante a conferência. — Essa foi a maior preocupação dos pacientes — disse Murphy. — Quando o risco se estende a seus entes queridos e à comunidade em geral, isso se torna um fator decisivo para muitos.

Em março, Ricky Slayman, de 62 anos, previamente diagnosticado com diabetes, problemas cardíacos e uma doença renal em estágio terminal, recebeu um rim suíno com 69 edições em genes que pudessem causa...

Raia foi o primeiro no mundo a fazer transplante de fígado inter-vivos. E, no fim de Março deste ano, liderou a iniciativa que criou o primeiro porco clonado da América Latina para xenotransplante.

Trigésimo oitavo episódio do podcast da Sociedade Brasileira de Nefrologia fala sobre a relação entre a alimentação e a saúde renal.

Pesquisadores vinculados ao Centro de Ciência para o Desenvolvimento em Xenotransplante (XenoBR), da Universidade de São Paulo (USP), celebraram um resultado aguardado há quase seis anos: o grupo conseguiu obter o primeiro porco clonado no Brasil e na América Latina. O animal nasceu em um laboratório do Instituto de Zootecnia da Agência Paulista de Tecnologia dos Agronegócios (IZ-Apta), em Piracicaba, no interior de São Paulo, e representa um marco crucial para o avanço de um projeto ambicioso em curso no país: gerar suínos geneticamente modificados capazes de fornecer órgãos para transplantes em humanos sem provocar rejeição imunológica. Em entrevista à agência FAPESP, Ernesto Goulart, professor do Instituto de Biociências (IB) da USP e principal pesquisador do Centro de Ciência para o Desenvolvimento (CCD), financiado pela fundação, disse que a clonagem de suínos é uma das técnicas mais difíceis de serem dominadas para viabilizar o xenotransplante — transferência de órgãos entre diferentes espécies. “Sabíamos que essa etapa representaria um dos maiores desafios no projeto, até porque, embora o Brasil tenha vasta experiência na clonagem de bovinos e equinos, ainda não tem com suínos, considerados os animais mais desafiadores para essa técnica por razões biológicas ainda não totalmente compreendidas”, disse Goulart. Há anos, os porcos têm sido escolhidos como potenciais doadores para xenotransplante por causa das semelhanças de tamanho e funcionamento de seus órgãos com os dos humanos, porém, se fossem transplantados diretamente, seriam rejeitados imediatamente pelo sistema imune humano. Por isso, o genoma do animal precisa ser editado. Os pesquisadores inativaram três genes suínos que induzem a rejeição e empregaram sete genes humanos nas células suínas para torná-las mais compatíveis com o organismo do receptor. Os embriões resultantes dessas edições foram transferidos para fêmeas híbridas (linhagens Landrace e Large White) e, após uma gestação de quase quatro meses, o primeiro clone de suíno nasceu saudável, com 1,7 kg. “O fato de o animal estar supersaudável mostra que nossa técnica funciona. Já temos outras gestações em andamento, o que reforça que dominamos o processo”, comemora Goulart. O pesquisador afirma ainda que é possível aproveitar qualquer tecido ou órgão dos suínos clonados para xenotransplante, entretanto, a princípio, eles escolheram rim, córnea, coração e pele porque juntos atendem 94% da demanda do Sistema Único de Saúde (SUS), responsável pelo financiamento e pela realização de 90% a 96% dos transplantes de órgãos no Brasil. Já há estudos clínicos sendo conduzidos nos Estados Unidos, China e até mesmo no Brasil a fim de viabilizar essa tecnologia. “Os dois primeiros casos foram de transplantes cardíacos e os pacientes sobreviveram por volta de 60 dias. Também teve um transplante de rim cujo paciente sobreviveu meses e veio a falecer posteriormente em razão de um infarto não relacionado ao transplante, e outro paciente em que o rim funcionou por mais de 270 dias e depois ele retornou para diálise”, explica Goulart.

Tim Andrews é 1º humano a fazer transição depois de xenotransplante suíno; brasileiro está na equipe que liderou o processo. Leia no Poder360.